Wanneer de dagelijkse strip 'Calvin & Hobbes' in 1985 voor het eerst verscheen in de kranten, veroverden de kleine jongen en zijn knuffeldier meteen de harten van jong én oud over de hele wereld. Op het hoogtepunt van zijn populariteit verscheen de strip in 2400 kranten wereldwijd en bereikte hij miljoenen fans. Op 31 december 1995 zette tekenaar Bill Watterson de reeks onverwacht stop. De druk om de strip en de figuurtjes van Calvin en Hobbes te commercialiseren, iets waar Watterson van gruwelde, werd te groot. Watterson leidt sindsdien een teruggetrokken leven en vermijdt alle contact met de media. 'Dear Mr. Watterson' is een eerbetoon aan het nalatenschap van Bill Watterson. De film vertelt hoe 'Calvin & Hobbes' de stripwereld in de jaren '80 en '90 voorgoed veranderde en hoe de strip sindsdien nog niets aan populariteit heeft ingeboet.